Mantan tim penjahat Megamind, sindikat malapetaka, telah kembali. pahlawan biru kita yang baru dinobatkan sekarang harus tetap tampil jahat sampai dia dapat mengumpulkan teman-temannya (roxanne, ol’ chum, dan keiko) untuk menghentikan mantan rekan setimnya yang jahat meluncurkan kota metro ke bulan.