Pelajar baru Cady Heron disambut di puncak rantai makanan sosial oleh kelompok elit gadis-gadis populer yang disebut ‘si plastik’, yang diperintah oleh ratu lebah Regina George yang licik dan antek-anteknya Gretchen dan Karen. Namun, ketika Cady melakukan kesalahan besar dengan jatuh cinta pada mantan pacar Regina, Aaron Samuels, dia mendapati dirinya menjadi sasaran bidik Regina. Saat Cady bersiap untuk mengalahkan predator puncak grup tersebut dengan bantuan teman-temannya yang terbuang, Janis dan Damian, dia harus belajar bagaimana tetap setia pada dirinya sendiri saat menjelajahi hutan yang paling kejam: sekolah menengah.